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Krebstherapieformen - Zytostatika u. a. Tumorhemmstoffe, Immuntherapie

Zytostatika u. a. Tumorhemmstoffe, Immuntherapie

Vorbemerkungen

 

Die Tumorzelle unterscheidet sich von einer normalen Zelle durch gesteigertes Wachstum und die Fähigkeit zur Invasion und Metastasenbildung. Die dafür notwendige genetische Umprogrammierung erfolgt meist in mehreren Schritten und über einen Zeitraum von mehreren Jahren. Mutationen im Genom und epigenetische Veränderung (Hyper-, Hypomethylierung) führen zu chromosomaler Instabilität (Deletionen, Translokationen), Aktivierung von Protoonkogenen (gesteigerte Aktivität von positiven Wachstumssignalen), Verlust von Suppressor-Genen (sinkende Aktivität von bremsenden Signalen) und zu einer Veränderung gegenüber dem programmierten Zelltod (Apoptose).

 

Da Tumorzellen eine erhöhte Zellteilungsrate und eine eingeschränkte Reparaturkapazität haben, sind sie empfindlicher als gesunde Körperzellen gegenüber Substanzen, die die Zellteilung stören. Das ist die Grundlage für den Einsatz von Zytostatika. Viele klassische Zytostatika hemmen das Zellwachstum bzw. die Zellteilung indem sie in den Wachstumszyklus eingreifen, sodass nur Zellen, die sich in einer aktiven Replikationsphase (G1 bis M) befinden, auf eine CTx empfindlich sind. Die phasenweise repetitive Gabe der CTx (Zyklen) soll Zellen in der aktiven Teilungsphase angreifen und ruhende Zellen in die Teilungsphase bringen, um in weiteren Zyklen auch diese zu treffen.

 

In der Onkologie werden nicht nur Zytostatika, sondern auch zahlreiche andere Substanzen eingesetzt, z. B. Hormone, Protease-Inhibitoren, monoklonale Antikörper und sog. molekulare Wirkstoffe (zur gezielten Signaltransduktionshemmung, „targeted therapies“). All diese Substanzen greifen in der Regel nicht direkt in die Zellteilung an und werden deshalb auch nicht als Zytostatika bezeichnet.

 

Tumorwachstum und Angriffspunkte

 

Die Geschwindigkeit des Tumorwachstums ergibt sich aus der Zahl der Zellen in der S-Phase, dem Mitoseindex, der Wachstumsfraktion (= alle am Zyklus teilnehmenden Zellen) abzüglich der Absterberate und der Zellzykluszeit.

 

Kinetik und Dosis-Wirkungs-Beziehung der Zytostatika machen es erforderlich, für jede Substanz die optimale Applikationsform (Einwirkzeit, Spitzenspiegel, Verteilung in den verschiedenen Kompartimenten) und Dosierung (Relation Wirkung/Nebenwirkung) zu ermitteln. Die relative Selektivität der Zytostatikatherapie, die in der Bilanz eine überwiegende Schädigung des Tumorgewebes bei möglichst weitgehender Schonung gesunder Zellen zum Ziel hat, wird durch Kombination verschiedener Substanzen erreicht (Fokussierung des Effekts, gegenseitige Potenzierung, Streuung der NW) und ist durch die erhöhte Empfindlichkeit des Tumorgewebes gegenüber den zellschädigenden Einflüssen bedingt.

 

Ein anderer Ansatz ist die sog. „metronomische Tx“. Dabei werden kleine Zytostatikadosen in häufigen (täglichen) Gaben verabreicht. Dies scheint weniger die Tumorzellen als die versorgenden Gefäße und Stromazellen in der Umgebung des Tumors zu beeinträchtigen. Die Toxizität ist niedrig, die Wirksamkeit ist bei einigen Tumorentitäten hoch (Beispiel: „low-dose“ Cyclophosphamid o. Capecitabin tgl. beim Mamma-Ka.).

 

Resistenz gegenüber Chemotherapeutika

 

Eine primäre und dauerhafte Resistenz gegen ein Zytostatikum liegt in ca. 1 von
106–107 Zellen vor. Besonders Tumorstammzellen scheinen gegen RTx und CTx resistent zu sein. Resistenzen entstehen durch Selektion aber auch sekundär unter Behandlung. Sie beruhen auf verschiedenen Mechanismen: das Zytostatikum wird nicht in die Zelle aufgenommen, Zytostatika werden vermehrt ausgeschieden (multi drug resistance, MDR) oder in der Zelle rasch entgiftet oder abgebaut. Eine Resistenz kann auch nur temporär bestehen, wenn die Tumorzelle sich in der wenig stoffwechselaktiven G0-Phase befindet.

 

Anwendungsprinzipien

 

Skipper-Hypothese: Eine CTx vernichtet immer nur einen bestimmten Anteil an Tumorzellen, nie alle („log cell kill“). Wenn z.B. mit einem Zyklus 90% der Tumorzellen getötet werden, dann mit zwei Zyklen 99%, mit drei Zyklen 99,9%, usw.

 

Norton-Simon-Hypothese: Kleinere Tumoren haben eine höhere Proliferationsaktivität als große (z.B. durch schlechte Vaskularisation und Nährstoffversorgung großer Tumoren). Wenn ein Tumor durch eine Chemotherapie verkleinert wird, kann seine Proliferationsrate wieder zunehmen und allein dadurch die Wirksamkeit der Zytostatikatherapie vermindert werden.

 

Goldie-Coldman-Hypothese: Tumoren können nur dann mit Zytostatika geheilt werden, wenn sie keine resistenten Zellklone entwickeln. Tumorzellen haben jedoch eine höhere genetische Instabilität und entwickeln unter Selektionsdruck schneller Resistenzmutationen als gesunde Körperzellen. Je größer ein Tumor ist, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass er bereits resistente Zellen enthält.

 

Daraus ergeben sich folgende Forderungen zum optimalen Design einer CTx:

 

  • soweit möglich, chirurgische Reduktion der Tumorzellzahl schon vor Beginn der CTx
  • früher Tx-Beginn (geringe primäre Resistenz), nicht warten, bis der Tumor groß wird
  • Kombination verschiedener, nicht kreuzresistenter Substanzen mit unterschiedlichem Wirkmechanismus (Resistenzverzögerung) und unterschiedlichen NW (Dosissteigerung)
  • hohe Dosisdichte (geringer Zeitraum zur Entwicklung resistenter Klone) und hohe Dosisintensität (regelhafte Dosis-Wirkungs-Beziehung)
  • keine Dosisreduktion, wenn der Tumor klein geworden oder nicht mehr sichtbar ist: gerade dann kann die Proliferationsaktivität am höchsten sein

 

Nebenwirkungen

 

Die akuten NW umfassen die Schädigung vieler schnell wachsender Gewebe wie Haar, KM, Mukosa, Gonaden sowie zusätzlich substanzabhängige organspezifische Erscheinungsbilder: Tubulin-Gifte/Nervensystem, Platinderivate/Nierentubuli , Gehör u. Nervensystem, Anthrazykline/Herzmuskel usw.. Bei einer primär palliativen, d.h. nichtkurativen CTx steht die Lebensqualität im Vordergrund, schwere akute NW sollten, z.B. durch geeignete Therapieauswahl (Mono- statt Kombinations-Tx) oder Dosisanpassung, vermieden werden. Bei einer kurativen Tx wird man dagegen schwere NW zur Erreichung der Heilung eher in Kauf nehmen (Beispiel: GvHD bei allogener Transplantation).

 

Die wichtigsten Langzeit-NW liegen in der Induktion einer sekundären Leukämie oder Myelodysplasie (ca. 5–10 Jahre) – insbes. nach Alkylanzien, Epipodophyllotoxin-Derivaten und Interkalatoren. Wesentlich später (15–25 Jahre) treten Zweitkarzinome auf, insbes. bei kombinierter RCTx (M. Hodgkin/Brustkrebstherapie der 1980er Jahre). Nach RCTx des Mediastinums tritt auch vermehrt eine Koronarsklerose mit Herzinfarktrisiko auf. Potenziert wird die Situation bei zusätzlicher Noxe (Tabakkonsum). Langzeit-NW sind bei einer kurativen Tx möglichst minimal zu halten. Gerade für jüngere Pat. ist zudem die bei einigen Kombinations-Tx auftretende Infertilität eine eingreifende und sehr beeinträchtigende Langzeit-NW, die bereits vor Tx-Planung mit dem Pat. zu besprechen ist und entsprechende Maßnahmen erforderlich machen kann (Kryokonservierung).


 

Medikamente in der Tumortherapie

 

Detaillierte Zusammenstellung der in der Tumor-Tx eingesetzten Medikamente
Medikamente


 

Zytostatika

 

Zytostatika haben verschiedene Angriffspunkte im Zellteilungsmechanismus:

 

  • Alkylanzien: Kopplung von reagiblen Alkylgruppen an die DNS, Vernetzung
    der DNS
    • Stickstoff-Lost-Derivate: Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Estramustin, Bendamustin
    • Alkylsulfonate: Busulfan, Treosulfan
    • Nitrosoharnstoffe: Carmustin, Lomustin, Nimustin, Streptozotocin
    • andere: Procarbazin, Dacarbazin, Temozolomid, Thiotepa
    • Platinanaloga: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
  • Interkalatoren: Anlagerung an die DNS, dadurch Blockade von DNS/RNS-Polymerasen
    • Anthrazykline: Doxorubicin (= Adriamycin), Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin
    • andere: Mitoxantron, Amsacrin
  • Antimetaboliten: kompetitive Verdrängung einer natürlichen Base, Hemmung des DNS-Stoffwechsels
    • Folsäureantagonisten: MTX, Pemetrexed
    • Purinanaloga: Azathioprin, Cladribin, Fludarabin, Mercaptopurin, Pentostatin, Thioguanin
    • Pyrimidinanaloga: Azacytidin, Capecitabin, Cytarabin, Decitabin, Fluorouracil, Gemcitabin
  • Topoisomerasehemmer: bewirken DNS-Strangbrüche und spontane Vernetzungen
    • Irinotecan und Topotecan hemmen Topoisomerase I
    • das Epipodophyllotoxin Etoposid hemmt die Topoisomerase II
  • Mitosegifte: Störung der Struktur der Mikrotubuli und Mitosespindeln
    • Vinca-Alkaloide: Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Vinflunin
    • Taxane: Docetaxel, Cabazitaxel, Paclitaxel
    • Eribulin
  • Antibiotika: unterschiedliche Mechanismen, meist DNS-Vernetzung
    • Actinomycin, Bleomycin, Mitomycin
  • andere:
    • L-Asparaginase depletiert Asparagin (manche Leukämiezellen sind davon abhängig, weil sie es selber nicht herstellen können)
    • Hydroxycarbamid (Hydroxyurea) hemmt die Ribonukleotid-Reduktase
    • Mitotan hemmt spezifisch Nebennierenrindentumoren
    • Trabectedin bindet an die DNA und hemmt die Transkription von Genen

 

Zytostatisch wirkende Hormone können bei Geweben mit hormonabhängiger Wachstumsdynamik hemmend eingreifen, häufig auch bei aus diesen Geweben entstandenen Tumoren. Daraus ergeben sich folgende therapeutische Ansatzpunkte:

 

  • Blockade der Hormonrezeptoren auf der Tumorzelloberfläche durch „Antihormone“ (Tamoxifen, Fulvestrant, Bicalutamid) oder Hemmung der Hormonsynthese (Aromatasehemmer bei Mamma-Ka., Abirateron bei Prostata-Ka.)
  • Gabe kontrasexueller Hormone
  • Hormonentzug (Kastration, medikamentös (GnRH-Agonisten u. -Antagonisten) oder operativ)

 

Antikörper, Signaltransduktionshemmer und andere: Dies sind keine klassischen Zytostatika im engeren Sinne.

 

Proteasominhibitoren: Sie hemmen die proteolytische Aktivität des Proteasoms; es kommt zur Akkumulation von „altem“ Protein in der Zelle und Wachstumsstillstand (Bortezomib, Carfilzomib).

 

Histondeacetylase-Inhibitoren: Sie hemmen den Histondeacetylase-Proteinkomplex, der bei der Transkription von Genen eine wichtige Rolle spielt. Bisher sind nur Vorinostat (Zolinza®) und Romidepsin (Istodax®) für die klinische Anwendung beim kutanen T-Zell-Lymphom zugelassen (in den USA, in der EU bisher keine Zulassung).


 

Immuntherapie

 

Mit dem Begriff Immuntherapie werden sehr unterschiedliche Therapieverfahren angesprochen. Nur wenige sind wissenschaftlich bewiesen, der größte Teil ist jedoch unbewiesen u/o unwirksam (Pseudotherapien o. sog. Zusatztherapien). Aufgeführt werden hier nur die wissenschaftlich anerkannten Formen der ITx.

 

Immunmodulatoren: Thalidomid, Lenalidomid und der neue Wirkstoff Pomalidomid gehören zur Gruppe der "immunomodulatory drugs" (IMiDs). Sie verändern bestimmte Faktoren des Immunsystems (Zytokine, T-Lymphozyten). Es kommt zur Apoptose von Tumorzellen, zur Angiogenesehemmung und anderen tumorhemmenden Effekten. Der genaue Wirkmechanismus ist noch umstritten.

 

Interferon u/o Interleukin-2: Es werden direkt oder durch die Freisetzung von Mediatoren (IL-6 etc.) Entzündungsreaktionen induziert, die auch gegen bestimmte Tumorzellen gerichtet sein können (indolente Lymphome, Plasmozytom, CML, Melanom, Nierenzell-Ka.).

 

Impfung mit autologen oder allogenen Tumorzellen u/o daraus gewonnenen Präparationen sowie Oligopeptiden, die zusammen mit potenten antigenpräsentierenden Zellen (dendritische Z.) appliziert werden (resultierend in einer T-Zell-Antwort). Diese Methode wird häufig außerhalb von Studien angeboten, ohne dass der Wert dieser teuren Therapie ausreichend bewiesen wurde.

 

Aktive Immunisierung gegen krebsauslösende Noxen: Durch Impfung junger Mädchen vor der Geschlechtsreife (d. h. vor der ersten potenziellen Infektion) mit gegen humane Papillomaviren gerichteten Impfstoffen (Gardasil®, Cervarix®) kann das spätere Auftreten eines Zervix-Ka. in 70 % verhindert werden. Die Wirksamkeit von Impfungen gegen humane Papillomaviren zur Prophylaxe bei Oropharynx- und Analkarzinomen wird diskutiert.

 

Aktivierung der körpereigenen Immunabwehr: Die Expression von CTLA4 auf Helferlymphozyten bremst die körpereigenen Immunreaktionen gegen Tumorzellen (z.B. beim Melanom). Der Antikörper Ipilimumab blockiert CTLA4. Dadurch wird das Immunsystem wieder gegen den Tumor (das Melanom) aktiv. Antikörper gegen den Programmed-Death-1 (PD-1)-Rezeptor auf T-Lymphozyten (Nivolumab, Lambrolizumab, Pidilizumab und MPDL3280A) haben eine ähnliche das Immunsystem aktivierende Wirkung (Melanom, NSCLC, Nierenzell-Ka).

 

Gabe von tumorzellzerstörenden Lymphozyten, die in vivo oder in vitro expandiert wurden: Kürzlich wurde der Fall eines Kindes berichtet, dessen bisher therapierefraktäre ALL mit genetisch veränderten T-Lymphozyten vermutlich geheilt werden konnte. Auch bei CLL ist diese neue Therapie wirksam (Porter DL, NEJM 2011, Porter DL et al, ASH 2012, Abstr. #717).


 

Gentherapie

 

Am weitesten entwickelt sind bisher Antisense-Oligonukleotide und sog. „silencing RNA”. Sie binden an mRNS und führen zu deren selektivem Abbau. So kann gezielt die Synthese einzelner Zellproteine „ausgeschaltet“ werden. Ihr Einsatz ist bisher auf Studien beschränkt.