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Solide Tumoren - Sonstige - Melanom (malignes Melanom) - Therapie & Nachsorge

Melanom (malignes Melanom)

Operative Therapie

 

Primärtumor: Resektionsabstand bei Melanoma in situ: 0,5 cm, bis 2 mm Tumordicke: 1 cm, > 2 mm Tumordicke: 2 cm. Amputationen einer von einem Melanom befallenen Extremität werden nicht mehr durchgeführt. Ausnahme: Endglied- bzw. Strahlamputation bei invasivem ALM mit Knochen- oder Gelenkbefall.

 

Lymphknoten: Die Prognose maligner Melanome hängt maßgeblich vom Lk-Status ab. Häufig handelt es sich dabei initial um eine mikroskopische Met. Deshalb besteht bei jedem Melanom ≥ 1 mm Tumordicke (bei Pat. < 40 Jahren, Ulzeration oder erhöhter Mitoserate ggf. bereits ab 0,75 mm) die Indikation zur Darstellung und gezielten Exstirpation des oder der erstdrainierenden Wächter-Lk (SLND). Diese werden eingehend histologisch und immunhistologisch (Marker s. o.) untersucht (pathologisches Staging). Sind sie mikrometastatisch befallen, sollte eine radikale Ausräumung der entsprechenden Lk-Station angeboten werden; allerdings zeigen neuere Studiendaten, dass dies zwar eine erhöhte lokale Kontrolle, aber keinen ÜL-Vorteil bringt. Bei fehlendem Nachweis einer Mikro-Met. sind keine weiteren Maßnahmen an der regionären Lk-Station indiziert.

 

Metastasen: Solitäre Met. können exstirpiert werden, auch wiederholt mit ggf. langen erscheinungsfreien Erkrankungsphasen.

 

Strahlentherapie

 

Indikationen zur RTx: postoperativ bei den seltenen Schleimhautmelanomen (Nase/Vagina/Anus/Rektum); bei Inoperabilität oder R1/R2-Resektion von Primärtumor, In-Transit-Met. o. regionären Lk-Met.; bei schmerzhaften oder frakturgefährdenden Skelett-Met.; Hirn-Met. (solitär: stereotaktisch; multipel: Ganzhirn-RTx); Lk-Region postoperativ adjuvant, wenn ≥ 3 Lk-Met., Kapseldurchbruch oder Lk-Met. > 3 cm.

 

Medikamentöse Therapie

 

Adjuvante Therapie: Eine adjuvante systemische CTx ist beim Melanom obsolet. Eine adjuvante ITx mit Interferon-alpha (IFNα) soll im Stadium IIB/C und IIIA–C und kann im Stadium IIA angeboten werden, ist allerdings kein allgemein akzeptierter Standard. Eine Metaanalyse von 14 randomisierten Studien mit mehr als 7 000 Pat. zeigte für die adjuvant mit IFNα behandelten Pat. im Vergleich zu den Kontrollarmen eine Senkung des Risikos für Tumorrezidive um 18 % und für melanomspezifische Todesfälle um 11 %.

 

Die zur Verfügung stehenden Interferone IFNα2a und IFNα2b sowie ihre pegylierten Formen (nicht zugelassen) mit verlängerter Halbwertszeit sind im Wesentlichen als gleich wirksam zu beurteilen (Behandlungsschemata s. u.). Im Stadium der Lk-Met. ist die Akzeptanz zur HD-IFNα-Tx in den USA und Kanada weiter verbreitet als in Europa, wo wegen der relativ hohen Tox häufig das Niedrigdosisschema angewandt wird.

 

Behandlungsschemata für die adjuvante Behandlung mit IFNα

 

Schema

Dosis IFNα

Frequenz

Dauer

Stadium

Niedrigdosis

 3 Mio IU s. c.

Tag 1, 3 u. 5 jeder Wo.

18–24 Mon.

II–III

Hochdosis
Initiierung


20 Mio IU/m² i. v. (Kurzinf.)


Tag 1–5 jeder Wo.


4 Wo.


III

Erhaltung

10 Mio IU/m² s. c.

Tag 1, 3 u. 5 jeder Wo.

11 Mon.

III

Peg. IFNα2b
(nicht zugelassen) Initiierung



6 µg/kg/Wo.



Tag 1 jeder Wo.



8 Wo.



III

Erhaltung

3 µg/kg/Wo.

Tag 1 jeder Wo.

16–22 Mon.

III

 

Bei multiplen Satelliten- u/o In-Transit-Met. im Extremitätenbereich ist die isolierte hypertherme Zytostatikaperfusion (Melphalan, Cisplatin, TNFα u. a.) zu erwägen. Alternativen zur Behandlung von inoperablen Haut-Met.: intra-/peritumorale Injektion von IL-2, IFN oder Zytostatika; Elektrochemotherapie; unspezifische ITx mit Kontaktsensibilisatoren (DNCB, DCP) oder Immunmodulatoren (Imiquimod), evtl. in Kombination mit systemischer CTx.

 

Medikamentöse Therapie bei Metastasierung: Indiziert bei inoperablem Stadium III und Stadium IV (Fern-Met.). Pat. mit limited disease (Met. im Bereich Haut, Weichteile, Lk, Lunge; LDH nicht erhöht) zeigen auf die unterschiedlichen Tx-Schemata insgesamt höhere Ansprechraten und bessere Verlaufsprognosen als Pat. mit extensive disease (Met. in Leber, Skelett, Gehirn oder generalisierte viszerale Met.; LDH erhöht).

 

Kinase-Inhibitoren: Bei Nachweis einer aktivierenden BRAF-V600-Mutation stehen die BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib zur Auswahl. Die RR der Mono-Tx liegen bei 50–60 % mit einem deutlich verlängerten RFS (7 Monate) und Gesamt-ÜL (13–18 Monate) gegenüber CTx. Kombinationen aus einem BRAF- und MEK-Inhibitor (Dabrafenib + Trametinib und Vemurafenib + Cobimetinib) haben in Phase-III-Studien für BRAF-mutierte Melanome nochmal eine Verbesserung bezüglich RR (69–70 %) und Überleben (RFS 11–12 Monate, Gesamt-ÜL 25 Monate) gegenüber der BRAF-Inhibitor-Mono-Tx gezeigt. Seit 09/2015 ist die Kombination Dabrafenib + Trametinib in jeder Therapielinie zugelassen.

 

Weitere TKI befinden sich in klinischen Studien: c-Kit-Inhibitoren (z. B. Imatinib, Nilotinib, Masitinib) für KIT-mutierte Melanome (v. a. Schleimhaut-Melanome oder ALM), MEK-Inhibitoren (z. B. Binimetinib, Pimasertib) für NRAS-mutierte Melanome.

 

ITx mit Checkpoint-Blockade: Der CTLA4-moAK Ipilimumab wirkt über die Aktivierung von T-Zellen zur körpereigenen Tumorabwehr und ist zur Tx des met. Melanoms zugelassen. Ein signifikanter ÜL-Vorteil (Steigerung der 1-J-ÜLR von 25 % auf 46 %) konnte gezeigt werden, wobei aber nur eine bislang nicht näher definierte Subgruppe von Pat. (etwa 15–20 %) von der Substanz profitiert. Die mitunter schweren immunvermittelten NW bedürfen einer zeitnahen Intervention durch erfahrene Ärzte.

 

Die PD1-moAK Nivolumab (3 mg/kg i. v. alle 2 Wochen) und Pembrolizumab (2 mg/kg i. v. alle 3 Wochen) aktivieren ähnlich wie Ipilimumab das körpereigene Immunsystem, mit höheren RR (Nivolumab: 44 % vs 19 %, Pembrolizumab: 33 % vs 12 %), ÜLR und einem günstigeren Toxizitätsprofil als Ipilimumab. Beide Substanzen sind als Mono-Tx in jeder Therapielinie seit 2015 zugelassen.

 

Eine weitere Verbesserung der RR (58 %) und des RFS (11,5 Monate) konnte eine Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab gegenüber den Mono-ITx in einer kürzlich publizierten Studie mit allerdings deutlich erhöhtem Toxizitätsrisiko zeigen.

 

Medikamentöse Therapien des fortgeschrittenen Melanoms

 

Kinase-Hemmstoffe

1

Dabrafenib*

150

mg

2 x tgl. p.o.

kontinuierlich

2

Trametinib*

2

mg

1 x tgl. p.o.

kontinuierlich

3

Dabrafenib*

150

mg

2 x tgl. p.o.

kontinuierlich

 

Trametinib*

2

mg

1 x tgl. p.o.

kontinuierlich

4

Vemurafenib*

960

mg

2 x tgl. p.o.

kontinuierlich

5

Vemurafenib*

960

mg

2 x tgl. p.o.

kontinuierlich

 

Cobimetinib*

60

mg

1 x tgl. p.o.

Tag 1–21; Wdh Tag 29

6

Imatinib**

400–800

mg

tgl. p.o.

kontinuierlich

*nur bei Vorliegen einer BRAFV600-Mutation
**nur bei Vorliegen einer KIT-Mutation (Exon 9, 11, 13, 17, 18), keine Zulassung!

 

Immun-Checkpoint-Blockade

7

Ipilimumab

3

mg/kg

i. v.

Tag 1, 22, 43, 64

8

Nivolumab

3

mg/kg

i. v.

Tag 1; Wdh Tag 15

9

Pembrolizumab

2

mg/kg

i. v.

Tag 1; Wdh Tag 22

 

Mono-CTx

10a

Dacarbazin

250

mg/m²

i. v.

Tag 1–5; Wdh Tag 22–29

10b

oder:

800–1200

mg/m²

i. v.

Tag 1; Wdh Tag 22–29

11

Temozolomid

150–200

mg/m²

p. o.

Tag 1–5; Wdh Tag 29

 

Die Wirksamkeit der CTx ist sehr begrenzt und oft von kurzer Dauer. Bevorzugt werden Mono-Tx mit Dacarbazin (☞ Schema 10) oder Temozolomid (☞ Schema 11). Die Kombination verschiedener Chemotherapeutika (Poly-CTx) bewirkt im Vergleich zur Mono-Tx zum Teil höhere RR, ohne dass hierdurch eine Verlängerung der ÜLR erreicht wird. Die Tox der kombinierten CTx ist im Vergleich zur Mono-Tx signifikant erhöht. Allerdings kann der Einsatz der Poly-CTx in Einzelfällen von palliativem Nutzen sein und eine effiziente Behandlung tumorbedingter Symptome bewirken.

 

Kombinations-CTx

12

CarboTax-Schema, Wdh Tag 22–28

 

Carboplatin**

AUC

6*

i. v.

Tag 1

 

Paclitaxel**

225

mg/m²*

i. v.

Tag 1

13

GemTreo-Schema, Wdh Tag 29

 

Gemcitabin**

1 000

mg/m²

i. v.

Tag 1, 8

 

Treosulfan**

3500

mg/m²

i. v.

Tag 1, 8

*AUC 5 (Carboplatin) bzw. 175 mg/m2 (Paclitaxel) nach dem 4. Zyklus; ** keine Zulassung!

 

Weitere Tx-Verfahren (z. B. Vakzinierungen, Wachstumsfaktor-Antagonisten, Anti-Apoptose, Anti-Angiogenese) haben bisher keine überzeugenden Erfolge erzielt oder sind weiterhin im experimentellen Stadium und nur im Rahmen von klinischen Studien zugänglich.


 

Nachsorge

 

Der Umfang und die Frequenz der Nachsorgeuntersuchungen orientieren sich an der Tumordicke und am Tumorstadium. Die Nachsorge ist in den ersten 3–5 Jahren intensiver und engmaschiger, da in diesem Zeitraum 90 % der Met. auftreten. Allerdings sind auch Spät-Met. nicht ungewöhnlich, sodass generell eine Nachsorge über 10 Jahre empfohlen wird.

 

Bei jeder Nachsorgeuntersuchung sollte eine sorgfältige Begutachtung des Hautareals des exzidierten Melanoms erfolgen (Ausschluss von Satelliten- und In-Transit-Met.) sowie eine Inspektion des gesamten Integuments zur Früherkennung eines zweiten primären Melanoms oder atypischer melanozytärer Naevi. Die Pat. sollten auch zur Selbstuntersuchung angeleitet werden. Die regionären Lk werden palpiert und ggf. mit Us untersucht.

 

Eine hautärztliche klinische Inspektion des gesamten Integuments sollte lebenslang einmal jährlich erfolgen.

 

Empfehlungen für die Nachsorge maligner Melanome (Untersuchungsintervall in Monaten)

 

Stadium

Körperliche
Untersuchung

Lymphknoten-
Sonografie

Labor S100B

Bildgebende
Untersuchungen°

Jahr

1–3

4+5

6–10

1–3

4+5

6–10

1–3

4+5

6–10

1–3

4+5

6–10

IA

6

12

12

IB-IIB

3

6

6–12

6**

3

IIC-IV*

3

3

6

3

6

3

6

6

*für R0-resezierte Stadien
**nur bei korrektem pathologischen Staging mittels SLNB, sonst wie lIC
°CT bzw. MRT oder PET/CT